Control de la división celular

Cada vez que una célula se divide, debe duplicar fielmente su material genético y distribuirlo de forma precisa. Los errores en la segregación cromosómica pueden provocar inestabilidad genómica y aneuploidía, fenómenos asociados al cáncer y a numerosas enfermedades genéticas. Utilizando la levadura de gemación Saccharomyces cerevisiae y células humanas como modelos de estudio complementarios, combinamos enfoques de genética, biología celular, microscopía y bioquímica para abordar cuestiones fundamentales de la biología del genoma y la división celular. Así, nuestra investigación busca comprender cómo se coordina la segregación cromosómica con la progresión del ciclo celular, y cómo se preservan la integridad genómica y una correcta ploidía durante la división celular. Por otro lado, nos interesa explorar cómo se genera polaridad en la división celular y, en particular, cómo las células utilizan la misma maquinaria molecular responsable de la segregación del genoma para establecer asimetría durante este proceso.

Nuestra investigación se organiza en torno a dos áreas principales:

1.- Mecanismos que aseguran una fiel segregación del genoma

Mantener la integridad genómica y una ploidía adecuada es esencial para garantizar la capacidad de supervivencia y proliferación tanto de organismos unicelulares como multicelulares. Un papel central en este proceso lo desempeña el huso mitótico, una estructura altamente dinámica compuesta por un haz bipolar de microtúbulos que captura y distribuye los cromosomas durante la división celular. La transmisión precisa de la información genética también depende de una serie de puntos de control que supervisan la finalización de eventos celulares críticos y retrasan la división celular hasta que se hayan corregido posibles defectos encontrados en los mismos. Estos mecanismos de vigilancia incluyen el punto de control de daño en el ADN (DDC), que detecta y responde a lesiones en el ADN, y el punto de control del ensamblaje del huso (SAC), que garantiza que los cromosomas estén correctamente unidos al huso mitótico antes de su segregación. Además, las células que se dividen de forma asimétrica también deben supervisar la orientación del huso. Este último mecanismo de vigilancia fue descrito originalmente en S. cerevisiae, donde el punto de control de posicionamiento del huso (SPOC) impide la salida de mitosis cuando el huso no se alinea correctamente con el eje madre-hija. Uno de los principales objetivos de nuestro laboratorio es comprender cómo se activan, regulan e integran todas estas rutas de control para garantizar una transmisión fiel del genoma.

Aunque el DDC, el SAC y el SPOC responden a señales celulares diferentes y actúan principalmente en distintas etapas de la mitosis, resulta interesante observar que la activación de todos estos mecanismos de control determina una inhibición de la salida de mitosis. Esta observación pone de manifiesto que la salida de mitosis constituye una diana fundamental de los mecanismos reguladores que preservan la integridad del genoma. En consecuencia, uno de los objetivos centrales de nuestra investigación es dilucidar las rutas de señalización que controlan la salida de mitosis y comprender cómo son reguladas por los distintos puntos de control para retrasar la finalización de la mitosis cuando la integridad genómica, la segregación cromosómica o el posicionamiento del huso se encuentran comprometidos.

Por último, otro aspecto importante de nuestra investigación en este campo es el estudio de la quinasa Aurora B, un regulador clave de la segregación cromosómica. Aurora B desempeña un papel esencial en la corrección de uniones erróneas entre cromosomas y microtúbulos y en la correcta biorientación de las cromátidas hermanas en mitosis. En consecuencia, la pérdida de actividad de Aurora B provoca graves defectos de segregación cromosómica, aneuploidía y letalidad celular. De forma interesante, un aumento de los niveles de Aurora B también puede favorecer la aneuploidía y se ha asociado a diversos tipos de cáncer. Nuestro trabajo busca determinar cómo se regula la actividad de Aurora B a lo largo del ciclo celular, cómo esta quinasa coopera con los distintos puntos de control para mantener la fidelidad de la segregación cromosómica y cómo las alteraciones en sus niveles de expresión contribuyen a la inestabilidad genómica y a la enfermedad.

2.- Generación de asimetría durante la división celular

Aunque la división celular suele considerarse como un proceso que conduce a la generación de dos células hijas idénticas, muchas divisiones son intrínsecamente asimétricas. En los eucariotas superiores, las células madre constituyen uno de los ejemplos más importantes de división celular asimétrica. Las células madre mantienen el equilibrio entre la autorrenovación y la regeneración tisular, gracias a su capacidad de generar una célula que conserva la identidad de célula madre y otra que inicia un proceso de diferenciación. Una disminución de la población de células madre puede provocar desorganización tisular, degeneración y envejecimiento. Por el contrario, un número excesivo de células madre puede promover la hiperplasia tisular y contribuir al desarrollo del cáncer. Comprender cómo se genera y mantiene la asimetría durante la división celular constituye, por tanto, un desafío científico fundamental. La levadura de gemación S. cerevisiae proporciona un sistema modelo excepcional para estudiar esta cuestión, ya que cada división celular en este organismo es inherentemente asimétrica.

Una división celular asimétrica requiere el establecimiento de un eje de polaridad predeterminado, seguido de la orientación del huso mitótico a lo largo de dicho eje y perpendicularmente al plano de división. Al alinearse con el eje de polaridad, el huso se sitúa en una posición óptima para facilitar la distribución asimétrica de componentes celulares durante la división. Uno de los objetivos centrales de nuestra investigación es comprender cómo las células pueden utilizar la propia maquinaria molecular responsable de la segregación cromosómica para establecer polaridad y generar asimetría durante la división celular. En particular, nuestro laboratorio está interesado en estudiar el papel de los centros organizadores de microtúbulos (MTOCs), unas estructuras a partir de las cuales se nuclean los microtúbulos del huso y que se localizan en ambos polos del mismo. En células humanas, los principales MTOCs del huso reciben el nombre de centrosomas, mientras que en la levadura de gemación se denominan cuerpos polares del huso (SPBs). De forma notable, la asociación selectiva de determinadas moléculas y orgánulos con uno solo de los MTOCs permite su distribución diferencial a medida que el huso se alarga y únicamente una de estas estructuras entra en la célula hija.

De manera intrigante, los propios MTOCs del huso pueden heredarse de forma asimétrica durante la mitosis. Este fascinante fenómeno fue descrito por primera vez en S. cerevisiae, y posteriormente se demostró que está conservado evolutivamente. Investigaciones realizadas en nuestro laboratorio demuestran que la herencia asimétrica de los SPBs es necesaria para que las células de levadura mantengan toda su capacidad replicativa, revelando así una interesante conexión entre la asimetría del huso y el envejecimiento celular. A través del estudio de los mecanismos mediante los que el huso contribuye al establecimiento de polaridad durante las divisiones celulares asimétricas, nuestro objetivo es descubrir principios fundamentales que gobiernan estos procesos y obtener nuevos conocimientos que permitan entender la patogénesis de enfermedades humanas relacionadas con la edad, como el cáncer y diversos trastornos neurodegenerativos.

 

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