Mecanismos de respuesta a estrés replicativo por bloqueo y rotura de las horquillas de replicación

Descripción

Una correcta replicación del ADN es esencial para preservar la información genética. Esto requiere la activación y progresión coordinada de múltiples horquillas de replicación, las cuales son estructuras dinámicas y frágiles con tendencia a bloquearse o romperse como consecuencia de su encuentro con lesiones en el ADN u obstáculos físicos. Estas situaciones pueden comprometer la duplicación correcta y en tiempo de los cromosomas. La inestabilidad genética que se genera durante la replicación está asociada con cáncer, desordenes genéticos y envejecimiento. Con objeto de mitigar los efectos deletéreos del estrés replicativo, las células poseen un conjunto de mecanismos para estabilizar, proteger y reiniciar las horquillas dañadas. Estos procesos se comprenden cada vez mejor y están ayudando a entender las respuestas celulares al daño en el ADN y al mantenimiento de la integridad del genoma. Dos importantes aspectos permaneces aún por esclarecer: 1) la respuesta molecular a lesiones en el ADN y obstáculos en función de su posición en la cadena molde para la síntesis de ADN adelantada o retrasada. Esta diferencia podría determinar la elección del mecanismo de tolerancia al daño, bien síntesis translesión (propenso a errores) o recombinación homóloga (libre de errores), y por tanto afectar al impacto mutagénico de la respuesta; 2) la respuesta molecular a horquillas de replicación rotas, bien por rotura directa o por en encuentro con un corte de cadena sencilla en el ADN, el cual es un intermediario común en procesos topológicos y de reparación del ADN y diana de terapias contra el cáncer. Trabajos previos de nuestro grupo han revelado numerosos genes implicados en estas dos respuestas. En este proyecto, hemos diseñado diferentes sistemas en el organismo modelo Saccharomyces cerevisiae con objeto de determinar los requerimientos genéticos y moleculares de estas respuestas. Dada la conservación evolutiva de los mecanismos de integridad genómica y regulación del ciclo celular desde levaduras a humanos, esperamos que los conocimientos adquiridos en este estudio sirvan para generar nuevas hipótesis en relación con las causas moleculares de la desregulación del ciclo celular y la acumulación de reordenamientos genómicos en el cáncer y enfermedades genéticas.

Investigadores/as del proyecto

• José Felix Prado Velasco – Investigador/a Principal

Entidades financiadoras

Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades