CCAR2: En la encrucijada entre la reparación del ADN, el metabolismo celular y la señalización por estrés - CCReMeSS

Descripción

Todas nuestras células tienen el potencial de convertirse en cancerosas a través de la adquisición secuencial de mutaciones. Estas alteraciones aparecen como el producto indeseado de una reparación del ADN fallida o incomplete. Afortunadamente, nuestras células no suelen acumular tantas mutaciones, por lo que un aumento de la inestabilidad del genoma se considera un requisito para el cáncer. Por ello, es normal que los mecanismos de reparación del ADN se alteren al inicio del desarrollo tumoral. Por otro lado, estos problemas en la reparación del ADN se pueden explotar en clínica, ya que hace a las células tumorales más sensibles a tratamientos con radioterapia y algunos agentes quimioterapéuticos. Esta doble función como inductor y tratamiento en cáncer es lo que hace atractivo estudiar la reparación del ADN en el contexto oncológico.
Entre muchos otros factores implicados en la reparación de roturas en el ADN, en previos proyectos del Plan Estatal describimos un papel relevante para la proteína Cell Cycle and Apoptosis Regulator 2 (CCAR2). Se trata de un factor multifuncional que actúa como crisol dónde convergen varios aspectos celulares para desarrollar una respuesta coordinada que afecte a la homeostasis celular. CCAR2 influye en aspectos tan variados como el ciclo celular, la mitosis, la apoptosis, el metabolismo, la maduración del ARN, la acetilación proteica, la transcripción, el ciclo circadiano, la respuesta al daño en el ADN, la recombinación homóloga, la senescencia celular, la inflamación, etc. Por tanto, parece que CCAR2 concentra múltiples señales y es capaz de leer el contexto celular, y coordinar una respuesta que de manera muy sutil ajuste la homeostasis celular afectando a múltiples procesos simultáneamente.
Estamos interesados en mejorar nuestro conocimiento sobre esta proteína, además de por lo indicado, porque varias líneas de investigación del laboratorio la han puesto en el centro de la regulación de la reparación de las roturas en el ADN. De manera resumida, hemos encontrado que afecta a la reparación en respuesta al ciclo circadiano, reduciendo la recombinación por la noche y afectando a la respuesta a la irradiación; es importante para regular la respuesta a daños en el ADN al principio, peor no al final, de la fase de síntesis del ADN; y media la Respuesta Radioadaptativa, un mecanismo de defensa que se activa cuando las células son expuestas a bajas dosis de radiación para protegerlas temporalmente (y a sus células vecinas) de sucesivas irradiaciones con dosis mayores.
En general, nuestro objetivo es aumentar nuetsro conocimiento sobre CCAR2. La hipótesis de partida es que es un elemento clave en la regulación de la reparación de roturas en el ADN y conecta estos mecanismos con la homeostasis celular en condiciones fisiológicas y con un impacto en la patología. Basándonos en esa idea, proponemos que estudiar cómo se regula la acción de CCAR2 nos ayudará a entender como aparece, progresa y se puede tratar el cáncer. Brevemente, pretendemos encontrar proteínas y modificaciones posttraduccionales reguladoras de esta proteína que afecten a la reparación del ADN. También pretendemos mejorar nuestro entendimiento de cómo CCAR2 conecta la reparación del ADN con el metabolismo celular y la respuesta a estrés.

Investigadores/as del proyecto

• Pablo Huertas Sánchez – Investigador/a Principal
• Maikel Castellano Pozo
• María Rosario Prados Carvajal

Entidades financiadoras

Agencia Estatal de Investigación

Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades

FEDER